Cell：调节免疫状态？也许真的能靠吃 | CellPress论文速递

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饮食能调节肠道微生物群，而肠道微生物群又能影响免疫系统。近日，斯坦福大学研究团队确定了两种针对微生物群的饮食干预措施——植物性纤维和发酵食品——对健康成年人微生物群和免疫系统的影响。通过一项为期17周的随机、前瞻性研究（n=18/组），结合对微生物群和宿主的组学分析测量，包括广泛的免疫分析，研究人员发现了饮食特异性的影响。尽管微生物群的多样性稳定，高纤维饮食增加了微生物群编码的糖降解碳酸盐活性酶（CAZymes）。虽然细胞因子反应得分（主要结果）没有发生变化，但高纤维饮食者三种不同的免疫学轨迹与基线微生物群多样性相对应。另外，发酵食品饮食稳定地增加了微生物群的多样性，降低了炎症标志物的水平。这些数据强调了应当将饮食干预与深入和纵向的免疫和微生物群分析相结合，从而提供个体化和基于人群的见解。发酵食品在对抗工业化社会中普遍存在的微生物群多样性减少和炎症增加方面可能富有极高的价值。相关工作发表于Cell Press期刊Cell。

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结合肠道微生物群与人类生物学的研究结果表明，操纵肠道微生物可能是改变人类健康不同方面的有力手段之一。靶向肠道微生物群的饮食以增强、引入或消除特定的功能或微生物分类，或许可能成为实现精准医疗承诺的有力途径。即使在不操纵肠道微生物群的情况下，其包含的特征在预测个人对特定食物的餐后反应时也具有参考价值（Zeevi et al., 2015; Brand-Miller and Buyken, 2020）。我们需要解决的一个关键问题为：是否有广泛的、非个性化的饮食建议可以利用现有的微生物群与宿主的相互作用，从而改善整个人群的健康？

慢性非传染性疾病（NCCD）在很大程度上是由慢性炎症所驱动的，而且随着工业化的发展，NCCD的发病率正在迅速增加。与之对应，肠道微生物群随着工业化的发展而发生变化也是有据可依的。在美国移民中观察到了微生物群的快速“西化”——宿主健康的恶化、BMI的增加以及工业化人群中典型的炎症标志物的上升伴随着微生物功能和分类群的丧失（Vangay et al., 2018; Sonnenburg and Sonnenburg, 2019）。由于目前已知人类微生物群会影响炎症状态，我们面临着一个关键的问题：针对肠道微生物群的饮食能否减轻健康人群的系统性炎症？

大量文献支持纤维饮食对健康的促进作用，包括纤维摄入量越大，死亡率越低的剂量-反应关系（Liu et al., 2015）。在动物模型中进行的机制研究显示，膳食纤维中存在“微生物群可接触的碳水化合物”（MACs）和肠道微生物群发酵纤维的产物“短链脂肪酸”（SCFAs），前者有利于支持肠道微生物群的多样性和代谢，后者有利于维持肠道屏障健康并减轻炎症（见Makki et al., 2018和Sonnenburg and Sonnenburg, 2014两篇综述文章）。根据既往研究，专门改变膳食纤维的饮食干预措施，如增加总碳水化合物、全谷物和抗性淀粉与麦麸的摄入，会影响微生物群，同时改善参与者的健康指标（Duncan et al., 2007; Martı ́nez et al., 2013; Walker et al., 2011）。这些发现以及美国人平均饮食中的纤维摄入量与推荐水平之间的差距表明，提高纤维摄入量可能是通过微生物群调节人类免疫系统的一种有力方式（Deehan and Walter, 2016）。

既往研究发现，例如康普茶、酸奶和泡菜等发酵食品在动物模型和人类中表现出了潜在的健康益处，而且这些食品收获了一定的知名度，引起了潮流（Dimidi et al., 2019; Villarreal-Soto et al., 2020）。大型队列研究和部分干预性研究将食用发酵食品与体重的维持以及糖尿病、癌症和心血管疾病的风险降低联系起来（Mozaffarian et al., 2011; Dı ́az-Lo ́ pez et al., 2016; Gille et al., 2018）。最近一项针对“美国肠道计划”（American Gut Project）参与者亚组的纵向跟踪研究发现，摄入发酵食品的人与不摄入的人在微生物群组成和粪便代谢分析组方面存在差异（Taylor et al., 2020）。发酵食品在世界上许多地方历史悠久，已经成为了特色饮食的一部分，食用发酵食品或许能提供一种有效的方式来重新引入重要的变革性互动，促进特色饮食的新发展。发酵食品还能帮助人类补充安全的环境微生物和食源性微生物，而这些微生物群在工业化环境的消毒过程中已经丢失。

为了探究针对微生物群的饮食能否对人类生物学产生积极影响，我们进行了饮食干预，同时对健康成年人的微生物群和免疫系统进行了纵向监测。在此，我们研究了两种饮食的影响——发酵食品和高纤维食物（FeFiFo研究；ClinicalTrials.gov：NCT03275662），在一项随机的前瞻性研究设计中，我们使用了多组学方法对人类免疫系统进行分析，包括最先进的免疫分析。我们观察到，每项干预措施都产生了不同的反应，有一些反应是普遍的，即出现在整个队列，而有些反应只在个体中出现。值得注意的是，在为期10周的干预过程中，我们观察到了涉及整个队列的反应——在食用发酵食品的个体中，许多炎症标志物都有所下降，同时微生物群的多样性也增加了。这些结果表明，发酵食品可能是人类微生物群-免疫系统轴的强大调节剂，还可能提供了一种对抗NCCD的有效途径。

讨论

在研究肠道微生物群的科学领域出现了大量数据，表明饮食是个体肠道内微生物种类和功能的主要驱动因素。目前已知不良饮食是NCCD的诱因，随着越来越多的人采用西式饮食，NCCD正在全球范围内迅速蔓延（Lozano et al., 2012；GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators, 2016）。此外，许多NCCD是由慢性炎症驱动的，这种免疫状态是由肠道微生物群所调节的。在肠道微生物群科学领域内，确定影响肠道微生物群的饮食如何调节人类免疫状态是合理的下一阶段探索。在本项研究中，我们使用了一个随机的前瞻性饮食干预模型，来评估已知与肠道微生物相互作用的饮食是如何影响人类微生物群和免疫系统，包括高纤维食物和发酵食品两个部分。

通过对微生物群和宿主参数的多组学分析测量，包括最先进的测序和免疫分析技术，我们发现高纤维食物和发酵程度较高的食物以截然不同的方式影响微生物群和人类生物学。这两种饮食之间的一个显著区别在于它们对肠道微生物群多样性的影响。微生物群多样性的降低与许多NCCD的发生有关，如肥胖和糖尿病（Turnbaugh et al., 2009; Le Chate- lier et al., 2013），也与工业化的生活方式有关，而已知这些生活方式会让个人更容易罹患NCCD（见Sonnenburg and Sonnenburg，2019综述文章）。富含纤维的食物含有大量的MACs，因此能为微生物群提供可发酵的碳源。尽管本试验的参与者在6周内持续摄入各种植物来源的高水平膳食纤维，但我们并未观察到高纤维饮食组中涉及整个队列的微生物群多样性增加。这可能是由于研究时间相对较短，不足以让新的分类群加入现有微生物群中，这可能表明在参与者的环境中新的微生物暴露十分有限。环境限制的多样性与以下情况一致：（1）工业化人口的卫生条件要求水平较高，导致个人之间共有的微生物减少（Martı ́nez et al., 2015）；（2）在小鼠模型中，必须使用膳食纤维和给予微生物来恢复肠道微生物群的多样性（Sonnenburg et al., 2016）；（3）在美国移民中观察到菌种及其相关糖降解能力的丧失（Vangay et al., 2018）。在高纤维饮食参与者的粪便中检测到了源于植物聚糖的碳水化合物，这可能与工业化微生物群中预期的不完全发酵一致。

在发酵食品饮食组中，我们观察到了微生物群多样性的增加，这与使用不同技术测量的许多炎症标志物减少相吻合。这些相关变化与广泛的研究一致，证明了微生物群多样性的下降和NCCD患病率增加之间的联系（见Mosca et al., 2016综述文章）。值得注意的是，导致多样性增加的新分类群基本上不是来自发酵食品本身，表明了食用发酵食品在重塑微生物群方面的间接影响。目前还不清楚这些 “新”分类群是新近从环境进入微生物群中，还是此前已经存在但探测不到，在干预期间相对丰度增加到可检测的水平。

菌群多样性增加的轨迹较为缓慢，在选择阶段（choice phase）观察到的微生物群多样性最强，此时发酵食物的摄入量高于基线水平，但低于维持期间（maintenance period）的水平。微生物群多样性缓慢而稳定的增加表明，通过饮食重塑微生物群组成需要一定的时间，也说明了人类微生物群对快速饮食诱导的重塑相对顽固（Wu et al., 2011）。纤维诱导的微生物群多样性增加可能是一个缓慢的过程，需要比本研究中6周持续高摄入更长的时间。重要的是，高纤维饮食似乎增加了粪便微生物的蛋白质密度、碳水化合物降解能力，以及SCFA产生的变化，表明微生物群的重塑是在研究时间范围内发生的，只是没有显示出微生物群物种的总体增加。鉴于参与者对这两种饮食的不同反应，我们希望进一步探究高纤维和发酵食品相结合的饮食是能否协同影响宿主的微生物群和免疫系统，这种可能令人激动，但仍有待确定。

人类微生物群具有可塑性、与免疫系统联系紧密，而且会对不同饮食作出反应，这些特征使其成为极具吸引力的治疗干预目标。如果我们了解特定饮食干预如何影响微生物群，那就能开发可用于改善人类健康的有效饮食。由于饮食成分与典型的药物不同，无需监管部门批准在人类中使用，它们提供了一种有效的途径来减少微生物群的恶化并迅速改善人类健康，从而避免即将来临的全球NCCD健康危机（GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators, 2016）。

基于本实验，我们设想可以从另外的研究中获得两个主要成果。首先是明确某种特定的饮食干预措施如何对个人产生不同的影响，使饮食调节方法能够在许多特定的临床背景下得到利用。其次在于提供针对广泛改善健康的饮食的全人口见解，这能用于指导公共卫生政策、饮食建议和个人选择。例如，在干预过程中，食用发酵食品能使整个队列的炎症标志物水平普遍降低。这一结果尤其令人瞩目，因为本组参与者在几乎没有改变他们的饮食习惯，而且食用了多种发酵食品，例如发酵乳制品和发酵蔬菜制品。我们需要对发酵食品及其对人类健康的影响开展更多严谨的研究，这或许有利于将这些食品作为健康饮食的关键组成部分。

尽管人类研究有利于阐明与人类生物学切实相关的微生物-宿主关系，但这是以机制见解为代价的。我们认为这是一个值得权衡的问题，因为我们或许有能力将研究结果反向转化为动物模型，从而根据与人类相关的数据进行机制研究（Spencer et al., 2019）。此外，随着在饮食干预方面的人类纵向相关数据（如微生物群和免疫系统之间）积累，我们也许能绘制出微生物群和人类生物学之间的相互作用图。这一图谱不仅有助于纠正导致疾病的免疫失调，而且可以在许多健康和疾病的背景下应用，将生物环境调节至最佳的身体和精神表现，从而抗击癌症和多种慢性疾病，或是对抗传染性疾病。

相关论文信息

论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

▌论文标题：

Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status

▌论文网址：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00754-6

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.019

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